0 引言
2010版GMP附錄1（無菌(意思：沒有活菌)藥品）第61條要求：無菌藥 品應(yīng)當(dāng)盡可能（maybe)采用加熱方式進(jìn)行**終滅菌。用于無菌 藥品生產(chǎn)的部分輔助物料(在生產(chǎn)過程(guò chéng)中會(huì)與藥品直接 接觸，因此同樣需要滅菌。濕熱滅菌是眾多滅菌方式中 **為經(jīng)典的方法，其通過與飽和蒸汽直接接觸而實(shí)現(xiàn) 滅菌，濕熱蒸汽的能量通過傳導(dǎo)或?qū)α髯饔脗鬟f熱量。 對(duì)于無菌藥品生產(chǎn)中的過濾器、膠塞、膠管、無菌衣、不 銹鋼器皿、培養(yǎng)基、清潔用品等物品來說，要獲得可重 復(fù)和可預(yù)測(cè)無菌保證的** 大障礙是物品中有潛在的 空氣，參照“濕熱滅菌程序 決策樹”（圖1），可以采用脈 動(dòng)真空程序進(jìn)行滅菌。 脈動(dòng)真空滅菌器具有 滅菌時(shí)間短、滅菌效果可 靠、干燥徹底、不污染環(huán)境、 不破壞產(chǎn)品表面、容易控制 和重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，已被廣 泛應(yīng)用于制藥廠、實(shí)驗(yàn)室等 對(duì)物品的無菌處理。同時(shí)， 因?yàn)楸粶缇锲分苯踊蜷g 接作用于人體，存在不同程 度的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器進(jìn)行應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分 析，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，以保證企業(yè)生產(chǎn)的安全，使得產(chǎn) 品質(zhì)量能夠得到控制。 在脈動(dòng)真空滅菌器的運(yùn)用過程中，有幾大因素會(huì) 直接影響其應(yīng)用安全和應(yīng)用效果，分別為設(shè)備本身的 適用性、滅菌工藝的可靠性、人員操作的標(biāo)準(zhǔn)性、有計(jì) 劃的維護(hù)保養(yǎng)和設(shè)備的再驗(yàn)證(Experimental)5個(gè)方面。 下面針對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器的不同影響因素進(jìn)行風(fēng) 險(xiǎn)分析，并采取相應(yīng)的措施加以防范,將其控制在可接 受的范圍內(nèi)。
1 滅菌設(shè)備的適用性與驗(yàn)證
若滅菌設(shè)備不適用，將導(dǎo)致設(shè)備的執(zhí)行能力達(dá)不 到滅菌工藝各參數(shù)的控制要求，達(dá)不到滅菌效果。因 此，在設(shè)備正式使用前，應(yīng)shou先對(duì)設(shè)備進(jìn)行各項(xiàng)確認(rèn)。
1.1 設(shè)計(jì)(design)確認(rèn) 在選用蒸汽滅菌器時(shí)，shou先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝，主 要是裝量的大小、滅菌溫度與時(shí)間的可控制性、滅菌程 序的可選擇性、滅菌時(shí)腔室內(nèi)溫度的一致性、升溫與降 溫速率的穩(wěn)定性、控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等來考慮 蒸汽滅菌器的選型，以符合預(yù)定用途和GMP要求。
1.2 安裝確認(rèn) 其安裝確認(rèn)包括：
　　（1）對(duì)滅菌器的技術(shù)資料進(jìn)行確認(rèn)，包括設(shè)備圖 紙、使用說明書、設(shè)備安裝圖、電器(Electric appliances)原理及接線圖、材質(zhì) 報(bào)告、產(chǎn)品質(zhì)量保證書、驗(yàn)證書等，為滅菌器的設(shè)計(jì)質(zhì) 量提供書面保證；
　?。?）對(duì)設(shè)備的合理性進(jìn)行確認(rèn)，如檢測(cè)設(shè)備制作、 安裝是否正確，是否符合設(shè)計(jì)要求等；
　?。?）對(duì)與設(shè)備相連的公用系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)，如檢查與 設(shè)備相連的管路有無滲漏，使用的材質(zhì)是否符合設(shè)計(jì) 要求，設(shè)備的電源連接是否正確，接地保護(hù)是否齊全等。 正確安裝滅菌設(shè)備，不僅對(duì)其性能的正常發(fā)揮起 著重要作用，而且能有效防范因不規(guī)范的安裝給人們 的生命及財(cái)產(chǎn)安全帶來的危險(xiǎn)。
1.3 運(yùn)行確認(rèn) 通過各不同系統(tǒng)及整體設(shè)備的實(shí)際運(yùn)轉(zhuǎn)，證明其 工作性能符合規(guī)定的范圍、工藝要求。其運(yùn)行確認(rèn)包括：
　?。?）對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器的控制儀表及記錄儀進(jìn)行 校準(zhǔn)和測(cè)試；
　?。?）控制器動(dòng)作的確認(rèn)；
　?。?）空載情況下確認(rèn)設(shè)備各部分功能正常，符合設(shè) 計(jì)要求；
　?。?）進(jìn)行設(shè)備運(yùn)行實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)整體設(shè)備中的每一個(gè) 系統(tǒng)或單元都能在設(shè)定的程序中正確地協(xié)調(diào)運(yùn)作，與 操作說明書相符；（5）滅菌器的操作、維修的方便性和合理性及設(shè)備 的安全性的確認(rèn)。 運(yùn)行確認(rèn)的目的是為確定滅菌程序的控制參數(shù)提 供依據(jù)，并根據(jù)被滅菌品的種類、待滅菌品的性質(zhì)及裝 載方式等影響(influence)滅菌效果的因素來設(shè)定滅菌程序。
1.4 性能確認(rèn) 在脈動(dòng)真空滅菌（fungus)器安裝測(cè)試合格、現(xiàn)場(chǎng)和公用工 程外接條件完備的情況下，開始進(jìn)行脈動(dòng)真空滅菌器 的性能確認(rèn)。由于不同材質(zhì)的物品其滅菌效果不同，應(yīng) 按照物品的材質(zhì)、滅菌的難易程度進(jìn)行分類，設(shè)置相應(yīng) 的滅菌程序分別進(jìn)行確認(rèn)。其性能確認(rèn)包括：
　?。?）BD試驗(yàn)：檢查高真空多孔物本身及其滅菌器 腔室內(nèi)的空氣是否成功排除；
　　（2）氣密性試驗(yàn)：檢測(cè)在排除空氣的過程中，滲入 滅菌腔室的氣體不應(yīng)干擾蒸汽的滲透，并且在干燥過 程中不會(huì)受到二次污染；
　?。?）熱分布試驗(yàn)：確認(rèn)滅菌室內(nèi)的溫度均勻性和滅 菌介質(zhì)的穩(wěn)定性，測(cè)定滅菌腔室內(nèi)不同位置的溫差狀 況，確定可能存在的冷點(diǎn)，為熱穿透提供依據(jù)；
　　（4）熱穿透試驗(yàn)：確定滅菌室裝載中的“**冷點(diǎn)”， 并確認(rèn)該點(diǎn)在預(yù)定的滅菌程序中獲得足夠的無菌保證 值，確?！?*冷點(diǎn)”達(dá)到足夠的殺滅效果；
　?。?）微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：用微生物指示劑來進(jìn)一步確 認(rèn)在不同裝載時(shí)，冷點(diǎn)處的滅菌物品達(dá)到滅菌水平。 只有符合安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)要求的脈動(dòng)真空 滅菌器方可投入使用。
2 滅菌工藝
2.1 夾套蒸汽溫度 夾套蒸汽溫度是滅菌程序的重要參數(shù)。夾套溫度 過高，超熱蒸汽遇到消毒物品時(shí)不能凝結(jié)成水，不能釋 放潛熱，對(duì)滅菌不利；夾套溫度過低，蒸汽穿透性弱，影 響滅菌效果。 防范措施：確認(rèn)純蒸汽質(zhì)量，控制夾套蒸汽溫度和 滅菌腔室溫度，以保持其溫度相近。
2.2 真空脈沖次數(shù) 真空脈沖是滅菌程序的關(guān)鍵因素。真空不足或排 出空氣(Basin air)階段出現(xiàn)泄漏，導(dǎo)致待滅菌物品(article)本身及滅菌器 腔室內(nèi)(indoor)的空氣不能完全排空，不能達(dá)到滅菌效果(xiàoguǒ)。 防范措施：提高真空度，抽真空＞-0.07 MPa；增加 **3個(gè)真空脈沖。
2.3 腔室加熱時(shí)間 若腔室加熱時(shí)間延長(zhǎng)也意味著平衡(balance)時(shí)間延長(zhǎng)，反 映了去除空氣(Basin air)或加熱能力的不足，影響滅菌效果。 防范措施：確認(rèn)物品正確擺放，防止擠壓；優(yōu)化裝 載方式，盡量選用同類物品一起滅菌；裝載物品時(shí)，上 下左右應(yīng)交叉錯(cuò)開，使蒸汽容易穿透；大包放上層，小 包放下層；若有不同類物品放一起，應(yīng)以較難達(dá)到滅菌 物品所需的溫度和時(shí)間為準(zhǔn)。
2.4 滅菌時(shí)間 滅菌時(shí)間是重要的工藝參數(shù)。殺滅微生物所需的 時(shí)間，可用于評(píng)價(jià)不同滅菌工藝或某一滅菌過程中溫 度波動(dòng)等對(duì)滅菌效果的影響。 防范（解釋:防備、戒備)措施：進(jìn)行驗(yàn)證活動(dòng)；確認(rèn)計(jì)時(shí)器的校準(zhǔn)；滅 菌時(shí)間內(nèi)，密切關(guān)注壓力、溫度（temperature)的變化，及時(shí)調(diào)節(jié)進(jìn)氣 量，保持壓力、溫度在可控波動(dòng)范圍內(nèi)，滅菌過程中如 有壓力、溫度下降(descend)，應(yīng)重新升溫升壓，重新計(jì)時(shí)。
2.5 滅菌溫度 滅菌溫度是重要的工藝參數(shù)。2010版GMP附錄1規(guī) 定：濕熱滅菌標(biāo)準(zhǔn)的F0值≥8，則滅菌效果達(dá)到可接受 標(biāo)準(zhǔn)，表明滅菌柜**冷點(diǎn)達(dá)到設(shè)計(jì)要求，也表明滅菌在 設(shè)計(jì)操作程序的可控制范圍內(nèi)。 防范措施：進(jìn)行驗(yàn)證活動(dòng)；確認(rèn)溫度探頭的校準(zhǔn)； 確認(rèn)滅菌柜**冷點(diǎn)；滅菌程序驗(yàn)證中必須選用適當(dāng)?shù)?溫度監(jiān)控設(shè)備，測(cè)溫元件精度應(yīng)達(dá)到±0.5 ℃，測(cè)溫元 件在試驗(yàn)前后應(yīng)在0 ℃和121 ℃ 2個(gè)點(diǎn)分別進(jìn)行校準(zhǔn)； 驗(yàn)證中使用的標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)必須經(jīng)計(jì)量管理部門認(rèn)可； 選擇多個(gè)測(cè)溫點(diǎn)監(jiān)控滅菌器內(nèi)不同位置的溫度變化； 選用數(shù)字顯示并配有打印機(jī)的多點(diǎn)溫度記錄儀。
2.6 滅菌階段溫度波動(dòng)值 滅菌階段溫度波動(dòng)值是重要的控制參數(shù)。高壓滅菌器系列產(chǎn)品是利用壓力飽和蒸汽對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行迅速而可靠的消毒滅菌設(shè)備，適用于醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)、科研、農(nóng)業(yè)等單位，對(duì)醫(yī)療器械、敷料、玻璃器皿、溶液培養(yǎng)基等進(jìn)行消毒滅菌，是理想的設(shè)備。溫度波動(dòng)過大，對(duì)滅菌不利。 防范措施：規(guī)定波動(dòng)范圍下限應(yīng)為設(shè)定的滅菌溫 度，上限應(yīng)不超過滅菌溫度+3 ℃；監(jiān)控并記錄滅菌過 程腔室溫度的變化，若跌破設(shè)定滅菌溫度，需重新升 溫，重新計(jì)時(shí)。
2.7 滅菌期間腔室壓力 滅菌期間腔室壓力不穩(wěn)，會(huì)引起溫度波動(dòng)，影響滅 菌效果，同時(shí)引發(fā)滅菌器的使用安全隱患。 防范措施：確認(rèn)壓力探頭的校準(zhǔn)；電磁閥自動(dòng)控制 腔室壓力；有計(jì)劃進(jìn)行各類儀表、閥門的維護(hù)保養(yǎng)工 作，使其保持良好的工作(gōng zuò)狀態(tài)。
2.8 裝載探頭**低F0值 F0值是對(duì)滅菌能力的評(píng)價(jià)， F0值達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)， 表明滅菌是在設(shè)計(jì)操作程序的可控制范圍內(nèi)。 防范措施：選用帶有F0值計(jì)算功能的滅菌器，直觀 評(píng)價(jià)滅菌效果。
2.9 干燥時(shí)間 干燥時(shí)間是重要的控制參數(shù)。高壓滅菌鍋適用于醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)，科研，農(nóng)業(yè)等單位，對(duì)醫(yī)療器械，敷料，玻璃器皿，溶液培養(yǎng)基等進(jìn)行消毒滅菌，是理想的設(shè)備。手提式高壓滅菌鍋是食品廠、飲用水廠辦QS、HACCP認(rèn)證的**檢驗(yàn)設(shè)備.若干燥時(shí)間不夠，則 被滅菌(Sterilization)物品上的冷凝水或殘留潮氣不能完全除去，導(dǎo) 致微生物滋生，影響滅菌效果。 防范措施：確認(rèn)計(jì)時(shí)器的校準(zhǔn)；采用真空干燥，縮 短干燥時(shí)間，提高干燥效率。
3 人員操作
脈動(dòng)真空滅菌器是高風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備，沒有一定的安全管 理知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)，以及不規(guī)范操作控制或不熟練操作， 都將會(huì)影響設(shè)備的安全使用、使用壽命和滅菌效果。 因此，要對(duì)責(zé)任心強(qiáng)、工作認(rèn)真的員工進(jìn)行培訓(xùn)， 以取得壓力容器操作作業(yè)人員證和特種設(shè)備安全管 理作業(yè)人員證。對(duì)具有上崗證的操作人員進(jìn)行滅菌器 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和風(fēng)險(xiǎn)安全知識(shí)培訓(xùn)，使他們充分熟悉 滅菌器的結(jié)構(gòu)特征、滅菌原理、基本性能和設(shè)置參數(shù)， 熟練掌握(熟知并能運(yùn)用) 滅菌器的正確使用方法，特別要掌握保證設(shè) 備正常運(yùn)行的各項(xiàng)安全管理規(guī)定，提高風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)。 同時(shí)，員工要進(jìn)行操作實(shí)習(xí)，正確操作滅菌器，了解滅
菌器常見問題及解決方法，保證滅菌器安全有效運(yùn)行。
4 維護(hù)保養(yǎng)
為使設(shè)備安全有效地運(yùn)轉(zhuǎn)，設(shè)備的日常維護(hù)保養(yǎng) 工作也很重要。
4.1 真空泵 真空泵出現(xiàn)故障或真空壓力小，滅菌（fungus)室內(nèi)達(dá)不到 真空度要求，不能排盡空氣。要求工作過程中不斷補(bǔ)充 用水，控制水溫水壓，保持水流量；進(jìn)行日常巡檢，視客 觀情況及時(shí)更換部件。
4.2 安全閥 安全閥出現(xiàn)故障，超壓時(shí)未能自動(dòng)開啟，引發(fā)設(shè)備 和人身安全事故。應(yīng)當(dāng)每半年將其手把抬起幾次，以防 止動(dòng)作失靈；每年校驗(yàn)1次，校驗(yàn)合格后貼上標(biāo)簽在有 效期內(nèi)使用(use)，無相應(yīng)資質(zhì)人員不得私自拆卸校驗(yàn)。
4.3 壓力表 壓力表出現(xiàn)故障或不準(zhǔn)，造成顯示壓力與實(shí)際壓 力不符，引發(fā)安全和質(zhì)量事故。要求使用前檢查壓力表 指示是否正常，使用后檢查壓力表在蒸汽排盡時(shí)是否 歸零；定期校驗(yàn)。
4.4 溫度傳感器 溫度傳感器出現(xiàn)故障或不準(zhǔn)，使顯示溫度與實(shí)際 溫度不符，影響滅菌效果。應(yīng)定期校驗(yàn)并確認(rèn)在校驗(yàn)有 效期內(nèi)使用。 
4.5 電磁閥(magnet valve ) 電磁閥出現(xiàn)故障，未能穩(wěn)定滅菌室內(nèi)(indoor)壓力、溫度， 或波動(dòng)幅度較大，影響滅菌質(zhì)量。要求每季度檢查1次 管道中是否有異物并清理，防止管道中因雜質(zhì)影響其 開啟和關(guān)閉。
4.6 疏水閥 疏水閥出現(xiàn)故障，使積水不能正常排出，影響滅菌 效果。高壓滅菌鍋又名高壓蒸汽滅菌鍋，可分為手提式滅菌鍋和立式高壓滅菌鍋。利用電熱絲加熱水產(chǎn)生蒸汽，并能維持一定壓力的裝置。主要有一個(gè)可以密封的桶體，壓力表，排氣閥，安全閥，電熱絲等組成。應(yīng)每季度打開疏水閥清理1次；在正常狀態(tài)下，如 發(fā)現(xiàn)溫度與壓力對(duì)應(yīng)值相差較大時(shí)應(yīng)進(jìn)行校驗(yàn)，讀數(shù) 不符時(shí)應(yīng)及時(shí)更換。
4.7 密封圈 密封圈磨損或泄漏，門周圍漏氣，腔室內(nèi)(indoor)達(dá)不到滅
菌溫度，影響滅菌效果。檢查密封圈是否平整無裂縫； 未滅菌時(shí)打開前門，以防密封圈長(zhǎng)期壓縮變形而影響 密封性能和使用壽命。
4.8 各類管道(Conduit)控制閥門 閥門出現(xiàn)故障或泄露，達(dá)不到設(shè)定工作壓力，影響 工作進(jìn)行和滅菌效果。要求日常巡檢，準(zhǔn)備備件；建立 季度或年度維護(hù)計(jì)劃。
5 再驗(yàn)證
正常運(yùn)行狀態(tài)的脈動(dòng)真空滅菌器每年進(jìn)行1次再 驗(yàn)證，以證明滅菌程序無偏離趨勢(shì)。若出現(xiàn)重大變更， 如改變裝載狀態(tài)、改變滅菌時(shí)間、更換滅菌物品以及進(jìn) 行重大維修項(xiàng)目后，均要進(jìn)行再驗(yàn)證，以證明各種變更 對(duì)已驗(yàn)證的滅菌系統(tǒng)的滅菌效果無不良影響。
6 結(jié)語
在無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，脈動(dòng)真空滅菌器的使用頻 率極高，應(yīng)對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器實(shí)行應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理(Risk management)，嚴(yán)格 執(zhí)行規(guī)范化操作，針對(duì)常見的風(fēng)險(xiǎn)因素，采取有效的防 范措施，以期運(yùn)行正常，保證生產(chǎn)正常進(jìn)行。